肿瘤突变负荷（TMB）能否预测多种癌症免疫治疗的疗效？
包含IL2、PD-1/PD-L1、CTLA4的免疫治疗无疑是肿瘤治疗的趋势所在，在多种实体肿瘤以及恶性血液肿瘤都有一定的效果，然而如果病人不预先做相应的检测，直接单独盲试这些免疫治疗药物，有效的概率并不是特别高。
比如PD-1单药在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌的治疗应答率分别为40%、25%、19%。这一概率显然不能满足病人和家属的要求，因此如何使用合适的肿瘤标志物来预测PD-1等免疫治疗药物的疗效？这是一个很难，但又回避不了的问题。
癌度现在带大家来看看这些生物标志物。
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预测免疫治疗的标志物
PD-L1表达，这个生物标志物使用免疫组化检测组织样本的蛋白表达，但是这个评估指标并不是绝对的，PD-L1阳性的癌症病人对PD-1药物的应答率是36%-100%，但是PD-L1阴性的癌症病人也有对治疗产生应答的，应答率是0%-17%。但是PD-L1表达阳性的标准难以定义，究竟是＞10%还是＞50%，而且有时PD-L1不仅在癌细胞表达，也在围绕病灶的微环境中的非癌细胞表达，这势必会造成一定的干扰。
最后一点是，PD-L1检测，仅适用于PD-1药物的预测，对于其他免疫治疗药物的疗效预测则是无能为力的。
接下来我们来看看本文的主角TMB，具体地说TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目，一般这个指标是通过组织样本来检测的。形象地说当一个癌细胞有更多的突变时，它们挂在细胞表面的蛋白可能显得“七丑八怪”，更容易被免疫细胞识别和攻击。
存在DNA错配修复缺陷的结直肠癌病人往往与较高的TMB相关，这个也很好理解，DNA不能很好地被修复，所以癌细胞的突变负荷就高，这部分肠癌病人使用PD-1的治疗效果也相对较好。
但是存在高TMB的肠癌病人使用PD-1之外的免疫治疗药物如何？结直肠癌以外，其他的癌症种类如果有高TMB使用PD-1的治疗效果又如何呢？
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高TMB意味着疗效较好
本篇所涉及的1638名癌症病人均来自加利福尼亚圣地亚哥摩尔癌症中心，使用二代基因检测技术测石蜡组织样本，TMB水平分为三组：低TMB（1-5个突变/Mb）、中TMB（6-19个突变/Mb）、高TMB（≥20个突变/Mb）。其中50%的病人是低TMB，40%左右的病人是中间TMB，而仅有10%左右的癌症病人是高TMB。这个分级方法，大家在对照自己的检测报告时可以参考。
这一千多名病人中151名使用了免疫治疗措施，其中多数病人是黑色素瘤和非小细胞肺癌，65名癌症病人是低TMB（占比43%），48名癌症病人是中TMB（占比是32%），38名癌症病人是高TMB（占比25%）。
所有这些使用免疫治疗的病人，达到完全缓解或部分缓解的比例是30%，平均无进展生存时间是4.6个月，平均总生存时间是25.4个月。从下面这个图来看，高TMB的病人使用免疫治疗的优势是非常明显的。
如上图所示，高TMB的病人在治疗应答率上是58%，无进展生存时间是12.8个月，总生存时间尚未达到。而低TMB和中TMB的治疗应答率仅为20%，无进展生存时间是3.3个月，也就是说高TMB的病人使用免疫治疗单独无进展生存时间就超了3倍，优势绝对明显。那这么说，是否TMB就是一个完美的指标，可以回答免疫治疗有效与否的问题？也不是这样简单，癌度请您看下图。
如上图所示，对免疫治疗应答或不应答，都有高TMB的病人，也都有低TMB的病人，从平均情况来看虽然高TMB的病人治疗应答较好，而且对免疫治疗应答的病人其TMB平均值也高于非应答病人，但对于低TMB的病人，不能完全排除使用免疫治疗有效的可能性。
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PD-1单药治疗与TMB的关系
癌症病人最常用的治疗还是PD-1药物，包含纳武单抗的O药，派姆单抗的K药，我们来看看单独PD-1治疗在各个癌症种类的无进展生存时间、总生存时间。
如上图所示，为了好比较，研究者将黑色素瘤、非小细胞肺癌单独拿出来，来比较其他癌症种类的TMB与疗效的情况，结果还是很明显的。高TMB的任何癌症类型使用PD-1治疗无进展生存时间都好于低或中TMB的病人，但是排除黑色素瘤和非小细胞肺癌，其他癌种病人在总生存期上低TMB和高TMB区分的并不是很明显。
从PD-1单药治疗的免疫应答情况来看，对治疗应答的病人平均的TMB数值为18个突变/M，而非应答者的TMB数值为5个突变/M。当然这里并不能完全排除TMB数值低于5的病人不能使用PD-1，而是需要在疗效预期上有一定的准备。
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CTLA-4和IL2治疗与TMB的关系
有15个病人使用了单独CTLA-4治疗，完全应答/部分应答的比例为13%，应答者的TMB数值为20.5，非应答者的TMB数值为8，高TMB的PFS为6.4个月，而低到中TMB病人的PFS仅为2.7个月。
9个病人使用了高剂量的IL2治疗，完全应答/部分应答的比例为56%，应答者和非应答者的TMB尽管平均值上有差异（16对比5），但是有低和中TMB的病人也有应答者。
让人奇怪的是，如果CTLA-4和PD-1药物联合治疗，治疗应答者的TMB不一定就是高的。该项研究包含了17个肿瘤病人，没有一个是黑色素瘤，77%的病人达到的完全应答/部分应答，应答者的TMB与非应答者的TMB数值区别不大。不过该研究使用联合治疗的病人数目较少，也不能完全排除免疫治疗联合疗法与TMB的关系。
本篇文献癌度就给大家解读到这里，对于TMB这个预测免疫治疗的生物标志物，目前的技术条件还是尽量使用组织样本检测。
对于PD-1单药治疗，在包含黑色素瘤和非小细胞肺癌在内的多种癌症中，高TMB意味着较高的应答率、无进展生存时间等。
对于CTLA-4和IL2治疗，高TMB往往也意味着较好的治疗应答。
对于CTLA-4和PD-1联合治疗，TMB与治疗应答的关联性似乎不大。
不管是哪种免疫治疗措施，目前都不能完全排除低TMB的病人从免疫治疗中受益的可能性，如果检测报告测出低TMB，免疫治疗药物还是可以用的，不过需要对疗效有个预期，以及做好可能使用其他治疗措施的准备。
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参考文献：
Goodman AM, et al., Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers，Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2598-2608.
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